Điều Trị Nhắm Trúng Đích Ung Thư, Làm Sáng Tỏ Thêm về Nhiều Điều Còn Mơ Hồ Về Sinh Học Phân Tử

1. Điều trị nhắm trúng đích ung thư là gì?

Dùng thuốc ức chế các "đích" (molecular target) của tế bào ung thư khiến tế bào ung thư ngưng hoạt động hoặc chết đi.

2. Đích (target) là gì?

Là những protein làm cho tế bào ung thư phát triển. 

TD: EGFR là một proteine đóng vai trò thụ thể trên màng tế bào ung thư, Khi EGFR hoạt động thì tế bào ung thư phát triển.

https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2017.6221

3. Như vậy target chính là những thụ thể?

Không phải luôn luôn là như vậy. Thí dụ KRAS không phải là thụ thể, nó là protein trong cascade tạo nên sự phát triển của tế bào ung thư.

Các molecular target có thể là:

- Thụ thể: EGFR, HER-2, ALK...

- Protein của bào tương: KRAS, PIK3CA, BRAF...

4. Bản chất của thuốc nhắm trúng đích?

- Có thể là kháng thể. TD: certuximab, trastuzumab... Ức chế các thụ thể ở phần ngoài màng tế bào

- Có thể là những phân tử nhỏ TKI (tyrosine kinase inhibitor) có thể vào trong tế bào để ức chế.

5. Đột biến gene có liên quan gì đến điều trị nhắm trúng đích?

Molecular target là protein. Protein lại phụ thuộc vào gene. Ở lớp 12 chúng ta được học về DNA. Những đoạn DNA chịu trách nhiệm làm khuôn mẫu để tổng hợp protein gọi là gene. Phần quan trọng nhất trong đoạn gene là exon. Trình tự các nucleic acide trên exon sẽ quyết định trình tự các ribonucleic acide trên ARN và trình tự các amino acide trên chuỗi peptide của proteine. 

Vì vậy, đột biến gene sẽ làm thay đổi protein, Tức là thay đổi target điều trị. 

TD: do đôt biến các gene thuộc các exon từ 18-24 khiến các chuỗi peptide cấu tạo nên vùng TK của thụ thể EGFR thay đổi.

6 Như vậy đột biến gene làm cho các molecular target tăng cường hoạt động phải không?

Đúng vậy. TD: Đột biến exon 19 hoặc 21 khiến cho chuỗi peptide tạo nên vùng TK của thụ thể EGFR thay đổi làm cho thụ thể EGFR này hoạt động không ngừng. Chính vì vậy điều trị nhắm trúng đích cho những người có đột biến EGFR thì hiệu quả điều trị rất cao vì thụ thể này đang hoạt động. Ngược lại, điều trị nhắm trúng đính bằng thuốc ức chế EGFR cho bệnh nhân không có đột biến EGFR thì không có hiệu quả vì thụ thể này không hoạt động.

6. Gần đây, đọc tài liệu nước ngoài thấy các thuật ngữ gene rearrangement. mutation,  fusion, amplification mà không hiểu rõ nên thấy lo lắng mình không theo kịp kiến thức?

Đúng vậy, người ta gọi chung là gene alteration, Khái niệm này bao gồm:

- Gene mutation: Thường xảy ra trong quá trình sao chép DNA, do sao chép sai khiến trình tự các nucleic acid bị thay đổi.

TD: Đột biến EGFR loại L858R xảy ra như sau: Do sao chép  sai nên nucleic acid T bị đổi thành G cho nên bộ ba CTG biến thành CGG, cho nên amino acid L (Lysin) biến thành R (Arginin) 

- Gene rearrangement: Do đột biến nhiễm sắc thể (chromosome mutation) nên các đoạn nhiễm sắc thể trao đổi với nhau. Vì lõi của nhiễm sắc thể là DNA cho nên các đoạn gene cũng bì di chuyển theo. Các đoạn gene bị xếp lại và hòa nhập 2 gene với nhau nên có tên gọi gene fusion.

- Gene amplification: Do các nhiễm sắc thể trao đôi đoạn khiến các đoạn gene được nhân đoạn lên gấp dôi, gấp ba khiến protein cũng được tạo ra tăng thêm.

Như vậy, các biến đổi gene nói trên có thể làm tế bào ung thư hoạt động vì những biến đổi này có thể giúp các tế bào ung thư tăng hoạt động.

7. Có phải tất cả các biến đổi gene đều giúp cho tế bào ung thư phát triển?

Không! Có 2 loại biến đổi gene: driver và passenger. Chỉ có loại driver mới giúp tế bào ung thư bị "lái" theo hướng phát triển nên dó chính là đích để điều trị. Còn loại passenger thì không.

Hành trình là do tài xế quyết định!

8. Xét nghiệm để lựa chọn 

Chúng ta có thể nhận biết gene alteration bằng cách:

- Xác định các bất thường của protein bằng phương pháp hóa mô miễn dịch (IHC) hoặc 

- Đọc trình tự sắp xếp các nucleic acid bằng các máy: NGS, sequencing

- Đánh dấu các đoạn gene rồi quan sát các vị trí của gene bằng kính hiển vi phát huỳnh quang (FISH)

TD: đánh dấu gene ALK bằng màu hồng, gene EML4 bằng màu xanh lá cây. Nếu có rearrangement của gene này, trên kính hiển vi phát huỳnh quang sẽ thấy 2 chấm hồng và xanh lá cây sát nha, có nghĩa là ALK+.