Bài của BS Nguyễn Tuấn Khôi, đăng trên Báo Thuốc và Sức Khỏe tháng 11/2018 bút danh BS Nguyên Duy
Giải Nobel Y Học / Sinh
Lý Học năm nay được trao cho hai nhà khoa học: ông James P. Allison có công phát hiện CTLA-4, ông Tasuku Honjo có công phát
hiện PD-L1.
James Patrick Allison (H1) sinh ngày 7 tháng 8 năm 1948 là một nhà miễn
dịch học người Mỹ, giữ chức vụ giáo sư và chủ tịch miễn dịch học và giám đốc điều
hành về miễn dịch tại Trung tâm Ung thư
M. D. Anderson.
Tasuku Honjo (H2) sinh ngày 27 tháng 1
năm 1942 là một nhà miễn dịch học người Nhật, giáo sư của trường đại học
Kyoto.
PD-1 và
CTLA-4 đều là những protein đóng vai trò thụ thể trên màng tế bào bạch cầu T.
Hai thụ thể này đóng vai trò điều hòa miễn dịch: kích thích thụ thể này sẽ làm
đáp ứng miễn dịch cơ thể giảm cho nên chúng được gọi bằng một tên chung là
“immune checkpoint” có nghĩa là chốt gác miễn dịch. Phát hiện quan trọng này dẫn tới sự thành
công vượt bậc trong khoảng 4-5 năm gần đây trong điều trị ung thư bằng phương
pháp miễn dịch với một nhóm thuốc có tên
gọi là “immune checkpoint inhibitor” tức là thuốc ức chế chốt gác miễn dịch. https://nguyentuankhoi.blogspot.com
Ngày 1
tháng 10 năm 2018, tại buổi trao giải Nobel, Ủy ban trao giải cho biết: “Căn bệnh
ung thư đã giết chết hàng triệu người mỗi năm và là một trong những thách thức
sức khỏe lớn nhất của nhân loại." ...và "Bằng cách kích thích khả
năng vốn có của hệ thống miễn dịch của chính người bệnh để tấn công các tế bào
ung thư, những người đoạt giải Nobel năm nay đã tìm ra một phương điều trị ung
thư hoàn toàn mới.”
Ức chế chốt gác miễn dịch, một
phương pháp điều trị ung thư hoàn toàn mới.
Từ
lâu người ta đã nghi ngờ rằng hệ miễn dịch của cơ thể chúng ta có thể nhận biết
tế bào ung thư là một vật lạ đối với cơ thể và tấn công để tiêu diệt chúng. Có
nhiều chứng cớ cho thấy nghi ngờ này là đúng: Các bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch
(VD: các bệnh nhân nhiễm HIV, các bệnh nhân ghép tạng phải dùng thuốc ức chế miễn
dịch đề chống thải ghép) có nguy cơ mắc một số bệnh ung thư tăng lên vài chục lần. Sau đó các nhà khoa học cũng đã chứng
minh rằng bạch cầu T có thể hủy diệt tế bào ung thư bằng cách dùng TCR để tác động
lên MHC của tế bào ung thư (H3). Nhưng vì sao bệnh ung thư vẫn phát triển và
gây hại cho chúng ta? Điều không may cho chúng ta là tế bào ung thư có cách thoát khỏi sự tiêu
diệt của bạch cầu T bằng cách dùng PD-L1 (programmed death ligand) của tế bào
ung thư tác động lên PD-1 (programmed death) của bạch cầu T. Khi kích thích lên PD-1 thì bạch cầu T sẽ bị tê liệt,
không thể tiêu diệt tế bào ung thư. Như vậy mối liên kết giữa PD-L1 của tế bào
ung thư và PD-1 của tế bào T cần phải ngăn cản. Đã có hai nhóm thuốc: ức chế
PD-1 [nivolumab (Opdivo), pembrolizumab (Keytruda)] và ức chế PD-L1
[atezolizumab (Tecentriq), durvalumab (Imfinzi)].(H4)
CTLA-4
cũng tương tự như PD-1, thụ thể này ở trên bề mặt bạch cầu T. Khi bị B7 của tua
bào kích thích, CTLA-4 sẽ khiến bạch cầu T bị tê liệt. Vì vậy, nếu ngăn cản hoạt
động của CTLA-4 sẽ làm khôi phục được khả năng của bạch cầu T tiêu diệt tế bào
ung thư. Chúng ta đã có các thuốc ức chế CTLA-4: ipilimumab (Yervoy),
tremelimumab.
Ông Tasuku Honjo phát hiện
ra PD-1 như thế nào?
Vào
1990 ông và cộng sự tìm thấy một gene chuyên làm một nhiệm vụ là làm tế bào chết
theo chương trình đã định (programmed cell death). Gene này là gene bình thường
và cần thiết nhằm thải trừ những tế bào không còn cần thiết cho cơ thể. Ông đặt
tên nó là PD-1 (Programmed Cell Death 1). Cho đến năm 2000, ông làm thí nghiệm ở
chuột , thử làm cho protein PD-1 này ngưng hoạt động thì thấy những con
chuột phát bệnh lupus. Bệnh lupus là bệnh gây ra do tăng quá mức đáp ứng miễn dịch
vì vậy có thể suy ra là PD-1 là protein làm giảm khả năng miễn dịch của cơ thể
nên ức chế nó sẽ làm miễn dịch của cơ thể tăng lên. Phát hiện quan trọng này
giúp các nhà khoa học tìm ra các hoạt chất
chống lại PD-1 như nivolumab (Opdivo) và pembrolizumab (Keytruda).https://nguyentuankhoi.blogspot.com
Ông James Patrick Allison phát hiện ra
CTLA-4 như thế nào?
Vào những
năm 1990, khi làm việc ở phòng thí nghiệm nghiên cứu ung thư của UC Berkeley ông
và cộng sự đeo đuổi vai trò của một phân tử có tên là CTLA-4, phân tử này xuất
hiện nhiều trên bề mặt bạch cầu T và hình như phân tử này hoạt động sẽ làm bạch
cầu T bị ức chế. Giả thuyết được ông và cộng sự đặt ra là sở dĩ bạch cầu T
không tấn công tế bào ung thư là vì CTLA-4 hoạt động. Năm 1996, ông và cộng sự
đã công bố một thành công trên chuột khi dùng một kháng thể ức chế hoạt động của
CTLA-4 khiến khối u của chuột ngưng hoạt động. Sau đó ông chuyển sang Memorial Sloan Kettering Cancer Center ở New
York City để tiếp tục đeo đuổi nghiên cứu một hoạt
chất kháng lại CTLA-4 có tên là ipilimumab, hiện tại đã trở nên thuốc miễn dịch
điều trị ung thư có tên là Yervoy. Một trường hợp thành công vượt bậc được ông
nhắc đến là một phụ nữ 22 tuổi mắc bệnh ung thư da loại melanoma di căn phổi và
đã thất bại với rất nhiều phương pháp khác nhau, cô này được thử điều trị với
ipilimumab, kết quả: thành công ngoạn mục, đến nay đã 14 năm cô vẫn còn khỏe mạnh,
Miễn dịch liệu pháp điều trị
ung thư có từ bao giờ?
Từ năm 1890, Coley tiêm
vi trùng vào các bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối với mong muốn tạo m65t đáp ứng
miễn dịch của bệnh nhân để chống lại vi trùng qua đó có thể cũng chống lại khối
bướu.
Thế kỷ 20 có nhiều thuốc
điều trị miện dịch chống ung thư được thử nghiệm và áp dụng trên lâm sang với kết
quả không cao: BCG điều trị ung thư bọng đái, interferon, interlerkin để trị
ung thư da loại melanoma, ung thư gan.
Tuy nhiên, miễn dịch liệu
pháp ung thư chỉ thực sự bùng nổ vào năm 2011 với sự thành công của các thuốc ức
chế điểm gác miễn dịch,
Miễn dịch liệu pháp có chữa
khỏi bệnh ung thư hay không?
Để điều
trị ung thư, chúng ta đã có ba phương pháp chính: phẫu thuật, xạ trị, nội khoa.
Phẫu
thuật và xạ trị thường dùng cho giai đoạn tương đối sớm, có thể chữa được, điều
trị nội khoa thường dành cho giai đoạn trễ, đã di căn xa.
Điều trị
nội khoa ung thư (medical oncology) hay còn gọi là điều trị toàn thân (systemic
therapy) là cách trị ung thư bằng thuốc. Chúng ta đã có bốn phương pháp: hóa trị,
kháng nội tiết, nhắm trúng đích, chống sinh mạch, nay chúng ta lại có phương
pháp miễn dịch liệu pháp với cơ chế hoàn toàn mới: dùng chính bạch cầu của bệnh
nhân để chống lại ung thư.
Miễn dịch
liệu pháp được dùng khi bệnh nhân đã ở giai đoạn di căn xa nên dĩ nhiên phương
pháp này không thể chữa khỏi suốt đời cho bệnh nhân được. Nhược điểm của phương
pháp này là tỉ lệ đáp ứng (xác xuất làm khối u nhỏ lại) khoảng 30—50%, ngay cả
khi chọn lọc những bệnh nhân thích hợp với liệu pháp này (VD: chọn những bệnh
nhân có PD-L1 >50%) và giá rất đắt.
Tuy
nhiên liệu pháp miễn dịch có những ưu điểm và những nét độc đáo sau:
1.
Giúp cho bệnh nhân kéo dài thời gian sống, giảm kích thước và sự phát
triển của khối u qua đó làm giảm các triệu chứng mà bệnh nhân phải gánh chịu.
Có thể
ví dụ về điều trị ung thư phổi giai đoạn cuối bằng thuốc pembrolizumab, bệnh
nhân sẽ gấp đôi thời gian sống so với hóa trị, thời gain sống trung bình của bệnh
nhân khi bắt đầu điều tri là 30 tháng nhưng nếu không điều trị thì bệnh nhân chỉ
sống trung bình khoảng 9 tháng!.
2.
Thuốc không trực tiếp tấn công tế bào ung thư mà chỉ huy động và hồi phục
khả năng của bạch cầu T để tấn công tế bào ung thư. Tác dụng phụ của liệu pháp
miễn dịch cũng không đáng kể nếu so với hóa trị vì vậy bệnh nhân có chất lượng
cuộc sống tốt hơn nhiều so với điều trị bằng hóa trị.
3.
Nét độc đáo của liệu pháp miễn dịch là có thể xảy ra hiện tượng tiến triển
giả (pseudo progression) tức là sau khi điều trị 1-3 tháng, khối u tăng kích
thước nhưng bệnh vẫn thuyên giảm, Lý do là vì bạch cầu được huy động quá nhiều
vào khối u để tiêu diệt tế bào ung thư khiến khối u tăng kích thước. Các bác sĩ
có kinh nghiệm sẽ biết điều này để có ứng xử hợp lý khi điều trị.
Tương lai của liệu pháp miễn
dịch điều trị ung thư
1.
Điểm gác miễn dịch (immune checkpoint) không chỉ có PD-1 và CTLA-4. Hiện
này người ta đã phát hiện thêm nhiều: TIM-3, VISTA, LAG-3… với các thuốc ức chế
tương ứng.
2.
Các thuốc ức chế điểm gác miễn dịch đã và đang được nghiên phối hợp với
các phương pháp điều trị khác để tăng hiệu quả
3.
Ức chế điểm gác miễn dịch chỉ là một trong nhiều phương pháp trong liệu
pháp mien dịch do vậy, tiềm năng của liệu pháp miễn dịch để điều trị ung thư
còn rất nhiều.
BS Nguyên Duy
No comments:
Post a Comment