PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ TOÀN THÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ PHIÊN BẢN 1-2020 CỦA KHOA NỘI 1- BV UNG BƯỚU

 

Quyển phác đồ chẩn đoán và điều trị này được soạn ra nhằm mục đích giúp cho các bác sĩ có thể dễ dàng tham khảo để áp dụng trong thực tế điều trị. Phác đồ lấy căn cứ từ hướng dẫn của hai tổ chức uy tín trên thế giới là NCCN và ESMO, và chọn lọc sao cho thích hợp với phương tiện chẩn đoán và điều trị có sẵn tại Việt Nam; do đó sẽ không đề cập đến những thuốc, những chẩn đoán chưa có sẵn tại Việt Nam.

Chúng tôi sẽ cập nhật thường xuyên những thay đổi của các khuyến cáo của thế giới và những thay đổi của phương tiện chẩn đoán và điều trị tại Việt Nam, để kịp thời bổ sung cho những phiên bản sau.

BS Nguyễn Tuấn Khôi

I. ĐỊNH NGHĨA

Ung thư phổi (UTP) là ung thư của các tế bào biểu mô của phổi. UTP thường được chia thành ung phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) (chiếm 15%) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) (chiếm 85%). Hai loại này có diễn tiến và điều trị khác nhau.

II. CHẨN ĐOÁN

1. Lâm sàng

UTPKTBN thường ngấm ngầm, không có triệu chứng nào đáng kể cho đến khi bệnh tiến triển nặng. Nhận biết sớm các triệu chứng có thể có lợi cho kết quả điều trị.

- Các dấu hiệu và triệu chứng phổ biến nhất của ung thư phổi gồm:

Ho, ho ra máu, đau ngực, khó thở, thở khò khè, khàn tiếng, viêm phế quản vàviêm phổi tái phát, sụt cân, chán ăn, mệt mỏi.

- Các dấu hiệu và triệu chứng di căn:

Đau xương; Các dấu hiệu thần kinh như đau đầu, yếu hoặc tê liệt chân tay, chóng mặt và co giật.

- Các hội chứng và triệu chứng đặc biệt:

+ Hội chứng tĩnh mạch chủ trên:

Do bướu phổi hoặc hạch trung thất chèn ép TM chủ trên

Khó thở

Phù mặt, cổ, cánh tay

+ Bướu Pancoast

Bướu ở đỉnh phổi gây chèn ép đám rối giao cảm cổ gây hội chứng Horner: khô da nửa mặt (do giảm tiết mồ hôi), sụp mi…

+ Tràn dịch màng phổi:

Khó thở khi nằm

Ba giảm

2. Cận lâm sàng

2.1. Chẩn đoán hình ảnh

- X quang ngực: Có thể thấy được bướu nhưng không đánh giá được chính xác giai đoạn của bướu, hạch trung thất.

- CT ngực: Có thể đánh giá chính xác giai đoạn của bướu, hạch trung thất, gan, thượng thận.

- MRI não: Khảo sát di căn não - màng não đáng tin cậy hơn CT não và PET CT.

- MRI cột sống.

- PET CT.

- Siêu âm bụng.

- Xạ hình xương.

2.2. Chẩn đoán mô bệnh học

Chúng ta phải xác định cho được mô học hoặc tế bào học của khối u nguyên phát, hạch di căn hoặc di căn xa bằng cách sinh thiết.

- Để sinh thiết bướu nguyên phát có thể dùng các phương pháp sau:

Nội soi phế quản, sinh thiết, nếu bướu ở trung tâm.

Sinh thiết bướu phổi bằng kim xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CT hoặc siêu âm, nếu bướu ở gần thành ngực.

Phẫu thuật nội soi nếu (1) và (2) thất bại hoặc không thực hiện được.

- Để sinh thiết hạch trung thất có thể dùng các phương pháp sau:

VATS (Video-assisted Thoracic Surgery)

Nội soi trung thất (*)

Nội soi phế quản sinh thiết dưới hướng dẫn của đầu dò siêu âm (EBUS) (*) (*) Nếu BV nào chưa thể làm được, có thể chuyển bệnh nhân sang trung tâm khác để thực hiện hoặc dùng PET CT để thay thế.

- Đôi khi việc sinh thiết bằng các phương pháp nói trên không thực hiện được thì có thể dùng các phương pháp sau:

Sinh thiết bằng kim nhỏ dưới sự hướng dẫn của siêu âm.

Chọc dò màng phổi, làm cell block để tìm tế bào ác tính.

Nhược điểm của hai phương pháp nói trên là chỉ có thể xác định có tế bào ác tính nhưng không xác định được loại tế bào ác tính.

Tuy nhiên, có thể lấy bệnh phẩm nói trên để xác định các dấu ấn sinh học như tìm đột biến EGFR.

2.3. Chẩn đoán các dấu ấ sinh học

a.     Các dấu ấn sinh học góp phần chọn lựa đúng thuốc để điều trị.

Chỉ nên xét nghiệm các dấu ấn sinh học này nếu như bệnh nhân đủ điều kiện điều trị tương ứng với các dấu ấn đó.

§  Các driver:

-        Đột biến EGFR:

-        Bệnh phẩm: mô bướu, huyết tương

-        Phương pháp: RealTime-PCR, giải trình tự gen trực tiếp Sanger, PCR kỹ thuật số, giải trình tự gen chọn lọc Pyrosequensing, giải trình gen thế hệ mới (NGS).

-        Tái sắp xếp ALK:

-        Bệnh phẩm: mô bướu

-        Phương pháp: IHC, FISH, NGS

§  PD-L1:

-        Bệnh phẩm: mô bướu

-        Xét nghiệm: IHC

b. Các dấu sinh học để góp phần chẩn đoán xác định, đánh giá đáp ứng điều trị, tiên lượng: CEA, Cyfra 21-1, SCC

3. Chẩn đoán xác định

Dựa trên lâm sàng, hình ảnh và giải phẫu bệnh. Giải phẫu bệnh là yếu tố cần phải có để chẩn đoán xác định ung thư phổi loại tế bào nhỏ hay không tế bào nhỏ.

Với sự tiến bộ của y học, ngày nay ngoài chẩn đoán giải phẫu bệnh, cần phải xác định thêm những dấu ấn sinh học để chọn lựa các phương pháp điều trị. (xem phần 2.2.3)

4. Chẩn đoán phân biệt

Lao phổi; Bướu lành phổi; Viêm phổi, Áp xe phổi, Ung thư di căn phổi.

III. ĐIỀU TRỊ

 Những điều quan trọng

(1) Các phác đồ trong quyển này chỉ dựa trên những thuốc được lưu hành tại Việt Nam. Đối với những trường hợp đang điều trị ở nước ngoài theo phác đồ gồm những thuốc không có sẵn tại Việt Nam nay muốn tiếp tục điều trị thì vẫn có thể tiếp tục điều trị tại BVUB nếu như:

§  Phác đồ này có chứng cứ tin cậy (có trong các hướng dẫn điều trị của NCCN hoặc ESMO)

§  Phải được thông qua hội chẩn khoa Nội 1.

§  Thuốc được mang về Việt Nam phải hợp pháp và có quy trình bảo quản đúng.

(2) Phác đồ sẽ thường xuyên được cập nhật theo:

§  Những thay đổi của các khuyến cáo trên thế giới.

§  Tình trạng thuốc được lưu hành tại Việt nam.

(3) Điều trị toàn thân ung thư phổi gồm:

§  Hóa trị

§  Nhắm trúng đích

§  Điều trị miễn dịch

(4) Điều trị toàn thân ung thư phổi không tế bào nhỏ được chỉ định trong:

§  Giai đoạn sớm giai đoạn I-IIIA, có thể mổ được:

•        Hỗ trợ sau mổ

•        Tân hỗ trợ (trước mổ)

§  Giai đoạn tiến xa tại chỗ:

•        Hóa xạ đồng thời

•        Hóa trị- xạ trị tuần tự

•        Điều trị toàn thân triệu chứng

§  Giai đoạn di căn, tái phát

(5) Việc lựa chọn phác đồ phải dựa trên:

§  Khả năng chi trả của bệnh nhân.

§  Tình trạng sức khỏe chung của bệnh nhân.

 -----------------------------------------------------------------------------------------------------------

1. Giai đoạn I-IIIa

§  Phẫu thuật là phương pháp điều trị chủ yếu

§  Hóa trị được chỉ định cho giai đoạn IB (bướu > 4cm) và giai đoạn II-IIIa.

§  Lợi ích của hóa trị hỗ trợ sau mổ là làm tăng OS 5 năm thêm 5%.

§  Số chu kỳ hóa trị là 4.

§  Điều trị nhắm trúng đích, chống sinh mạch, miễn dịch hiện chưa được chấp nhận.

Hóa trị tân hỗ trợ rất ít khi thực hiện trong thực tế lâm sàng.

Phác đồ hỗ trợ sau phẫu thuật cho giai đoạn 1-3 (có thể dùng cho tân hỗ trợ)

Mục tiêu: hoàn thành 4 chu kỳ hóa trị

Mục đích: Tăng sống còn sau 5 năm thêm 5%

§  Cisplatin 50 mg/m² IV vào ngày 1 và 8; vinorelbine 60 mg/m² uống (25 mg/m² IV) vào ngày 1, 8 mỗi 21 ngày ^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]} hoặc

§  Cisplatin 100 mg/m² IV vào ngày 1; etoposide 100 mg/m² IV vào ngày 1-3 mỗi 28 ngày ^{[1, 2, 3]} hoặc

§  Cisplatin 75 mg/m² IV vào ngày 1; gemcitabine 1250 mg/m² vào ngày 1 và 8 mỗi 21 ngày ^[7] hoặc

§  Cisplatin 75 mg/m² IV vào ngày 1; docetaxel 75 mg/m² IV vào ngày 1 mỗi 21 ngày ^[8] hoặc

§  Cisplatin 75 mg/m² IV vào ngày 1; pemetrexed 500 mg/m² IV vào ngày 1 mỗi 21 ngày (non-squamous) ^[7]

·        Carboplatin AUC 6 IV vào ngày 1; paclitaxel 200 mg/m² IV vào ngày 1 mỗi 21 ngày [9, 10]

·        Bệnh nhân không thích hợp cisplatin có thể thay bằng carboplatin AUC 6 IV.

 

Tài liệu tham khảo

1.      Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008. 26:3552-9.

2.      Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004. 350:351- 60.

3.      Arriagada R, Dunant A, Pignon JP, et al. Long-term results of the international adjuvant lung cancer trial evaluating adjuvant Cisplatin-based chemotherapy in resected lung cancer. J Clin Oncol. 2010. 28:35-42.

4.      Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006. 7:719-27.

5.      Pepe C, Hasan B, Winton TL, et al. Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol. 2007. 25:1553-61.

6.      Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small- cell lung cancer. N Engl J Med. 2005. 352:2589-97.

-------------------------------------------------------

 2. Giai đoạn III không mổ được

Giai đoạn III có nhiều phương thức điều trị

§  Phải xem xét bệnh nhân có thể phẫu thuật được hay không. Chỉ nên cân nhắc kết hợp hóa- xạ trị khi không thể phẫu thuật được.

§  Hóa xạ đồng thời hiệu quả hơn hóa - xạ tuần tự nhưng độc tính nhiều hơn. Chỉ những bệnh nhân không thể thực hiện hóa - xạ đồng thời mới thực hiện hóa- xạ tuần tự.

§  Với những bệnh nhân không thể phối hợp hóa- xạ trị thì có thể điều trị như giai đoạn IV.

§  Điều trị củng cố với durvalumab trong trường hợp bệnh không tiến triển sau hóa- xạ đồng thời.

                                                                    `````````````````````````````````````````````````````````````````````````

3. Phác đồ điều trị bước 1 giai đoạn 4 hoặc tái phát

§  Phác đồ này có thể áp dụng cho giai đoạn III trong trường hợp không thể phẫu thuật hoặc không thể phối hợp hóa- xạ trị.

§  Điều trị toàn thân (hóa trị, điều trị nhắm trúng đích, điều trị miễn dịch) là phương pháp điều trị chủ yếu trong giai đoạn này.

§  Điều trị nhắm trúng đích, điều trị miễn dịch phải căn cứ trên các dấu ấn sinh học tương ứng (EGFR, ALK, PD-L1…)

§  Điều trị nhắm trúng đích, điều trị miễn dịch là những phương pháp điều trị đắt tiền nên nhiều bệnh nhân không thích hợp để điều trị. Hóa trị là phương pháp thay thế trong  những trường hợp này và không lệ thuộc vào tình trạng các dấu ấn sinh học, điều trị sẽ tuân theo sơ đồ 7.

Nếu bệnh nhân đã hóa trị với phác đồ có platin thất bại nhưng bệnh nhân đủ khả năng điều trị miễn dịch hoặc nhắm trúng đích. Điều trị sẽ theo sơ đồ 8.

3.1.Phác đồ hóa trị dành cho bệnh nhân không có đủ điều kiện dùng các thuốc nhắm trúng đích và các thuốc điều trị miễn dịch

Bệnh nhân không có đủ điều kiện sử dụng các thuốc nói trên (thuốc nhắm trúng đích, thuốc điều trị miễn dịch) với lý do không có đủ tiền để chi trả hoặc có chống chỉ định về mặt y khoa có thể dùng các phác đồ này bất chấp tình trạng driver hoặc PD-L1.

§  Carboplatin AUC 6 IV vào ngày 1; paclitaxel 175-225 mg/m² IV vào ngày 1 mỗi 21 ngày ^[1] hoặc

§  Carboplatin AUC 6 IV vào ngày 1; docetaxel 75 mg/m² IV vào ngày 1  mỗi 21  ngày ^[2] hoặc

§  Carboplatin AUC 5 IV vào ngày 1; gemcitabine 1250 mg/m² IV vào ngày 1 và 8 mỗi 21 ngày ^{[3. 4. 5]} hoặc

§  Carboplatin AUC 5 IV vào ngày 1; vinorelbine 80mg/m2 uống (30 mg/m² IV) vào ngày 1 và 8 mỗi 21 ngày ^[6]

§  Cisplatin 75 mg/m² IV vào ngày 1; paclitaxel 175 mg/m² IV vào ngày 1 mỗi 21  ngày ^[1] hoặc

§  Cisplatin 60 mg/m² IV vào ngày 1; gemcitabine 1000 mg/m² IV vào ngày 1 và 8 mỗi 21 ngày ^{[8, 9]} hoặc

§  Cisplatin 75 mg/m² IV  vào ngày 1; docetaxel 75 mg/m² IV vào ngày 1  mỗi 21  ngày ^[2] hoặc

§  Cisplatin 100 mg/m² IV vào ngày 1 mỗi 28 ngày; vinorelbine 60mg/m2 uống (25 mg/m² IV) hàng tuần ^[2] hoặc

§  Pemetrexed 500 mg/m ² IV (10 phút) rồi cisplatin 75 mg/m2 IV chu kỳ 21 ngày x 6 chu kỳ. ^[10]   Pemtrexed có thể được duy trì hơn 6 chu kỳ cho đến khi bệnh tiến triển.

                      Carboplatin có thể thay cho cisplatin.

§  Cisplatin 40 mg/m² IV vào ngày 1; vinorelbine 60mg/m2 uống (25 mg/m² IV) vào ngày 1 và 8 mỗi 21 ngày ^[2]

 

Phác đồ hóa trị kết hợp bevacizumab cho carcinoma không tế bào vảy

Carboplatin AUC 6 IV vào ngày 1; paclitaxel 200 mg/m² IV vào ngày 1; bevacizumab 15 mg/kg (hoặc 7,5mg/kg) IV vào ngày 1 mỗi 21 ngày (bevacizumab tiếp tục được điều trị duy trì, chu kỳ mỗi 21 ngày cho đến khi bệnh tiến triển). ^[12]

Các phác đồ hóa trị dành cho trường hợp đặc biệt:

Phác đồ hóa trị cho bệnh nhân không thích hợp với nhóm platin

Gemcitabine 1100 mg/m² IV vào ngày 1 và 8; docetaxel 100 mg/m² IV vào ngày 8 mỗi 21 ngày ^{[53, 54]} hoặc

Gemcitabine 1000-1200 mg/m² IV vào ngày 1 và 8; vinorelbine 25-30 mg/m² IV vào ngày 1 và 8 mỗi 21 ngày ^{[38, 55, 56, 57]}

3.1.   Phác đồ dành cho bệnh nhân có EGFR (-), ALK (-), PD-L1< 50%

3.2.1.    Phác đồ hóa trị kết hợp điều trị miễn dịch cho carcinoma tế bào vảy

·        Pembrolizumab 200 mg IV; carboplatin AUC 6 mg/mL/min vào ngày 1 chu kỳ mỗi 21 ngày x 4 chu kỳ; paclitaxel 200 mg/m ² vào ngày 1, 8, 15 chu kỳ 21 ngày x 4 chu kỳ ^[11]; hoặc pembrolizumab 400mg mỗi 6 tuần

3.2.2.   Phác đồ hóa trị kết hợp điều trị miễn dịch cho carcinoma không tế bào vảy:

·        Pembrolizumab 200 mg IV; pemetrexed 500 mg/m²; carboplatin (AUC 5 mg/mL/min) IV vào ngày 1 chu kỳ 21 ngày x 4 chu kỳ, pembrolizumab 200 mg IV mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không chấp nhận được hoặc cho đến 24 tháng nếu bệnh không tiến triển^{[13, 14]}

3.2.   Phác đồ dành cho bệnh nhân EGFR (-), ALK (-), PD-L1 ≥ 50%

§ Pembrolizumab 200 mg IV mỗi 3 tuần hoặc 400 mg IV mỗi 6 tuần; tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không chấp nhận được (hoặc 24 tháng)^[15]

§ Pembrolizumab 200 mg IV; pemetrexed 500 mg/m ²; carboplatin (AUC 5 mg/mL/min) IV vào ngày 1 chu kỳ 21 ngày x 4 chu kỳ, pembrolizumab 200 mg IV mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không chấp nhận được, hoặc đủ 24 tháng nếu bệnh không tiến triển (dành cho carcinoma không tế bào vảy) hoặc độc tính không chấp nhận được hoặc đủ 24 tháng nếu bệnh không tiến triển.^{[13, 14]}

Pembrolizumab 200 mg IV, carboplatin AUC 6 mg/mL/min vào ngày 1 chu kỳ 21 ngày x 4 chu kỳ; paclitaxel 200 mg/m ² vào ngày 1 vào ngày 1, 8, 15 chu lỳ 21 ngày x 4 chu kỳ ^[11] ; hoặc pembrolizumab 400 mg mỗi 6 tuần (dành cho carcinoma tế bào vảy).

·        Atezolizumab 1200mg IV mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được.

3.2.   Phác đồ dành cho bệnh nhân EGFR (+)

·        Erlotinib 100-150 mg uống 1 lần mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển ^[17]

·        Afatinib 20- 40 mg uống 1 lần mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển ^[18]

·        Gefitinib 250 mg uống 1 lần mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển ^[19]

·        Osimertinib 80 mg uống mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không chấp nhận được ^[20]

·        Erlotinib 150mg uống 1 lần mỗi ngày; bevacizumab 15mg/kg IV mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không chấp nhận được ^[21]

3.3.   Phác đồ dành cho bệnh nhân ALK (+)

•        Ceritinib 450mg Uống mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không chấp nhận được ^[22]

Tài liệu tham khảo 

1.      Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non- small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002. 346:92-8.

2.      Fossella F, Periera JR, von Pawel J, et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: the TAX 326 study group. J Clin Oncol 2003;21(16):3016-3024

3.      Sederholm C, Hillerdal G, Lamberg K, et al. Phase III trial of gemcitabine; carboplatin versus single-agent gemcitabine in the treatment of locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: the Swedish Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2005. 23:8380-8.

4.      Helbekkmo N, Sundstrom SH, Aasebo U, et al. Vinorelbine/carboplatin vs gemcitabine/carboplatin in advanced NSCLC shows similar efficacy, but different impact of toxicity. Br J Cancer. 2007. 97:283-9.

5.      Gronberg BH, Bremnes RM, Flotten O, et al. Phase III study by the Norwegian lung cancer study group: pemetrexed; carboplatin compared with gemcitabine; carboplatin as first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009. 27:3217-24.

6.      Tan EH, Szczesna A, Krzakowski M, et al. Randomized study of vinorelbine--gemcitabine versus vinorelbine--carboplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2005. 49:233- 40.

7.      Ohe Y, Ohashi Y, Kubota K, et al. Randomized phase III study of cisplatin plus irinotecan versus carboplatin plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, and cisplatin plus vinorelbine for advanced non- small-cell lung cancer: Four-Arm Cooperative Study in Japan. Ann Oncol 2007;18:317-323.
8.      Gridelli C, Maione P, Illiano A, et al. Cisplatin; gemcitabine or vinorelbine for elderly patients with advanced non small-cell lung cancer: the MILES-2P studies. J Clin Oncol. 2007. 25:4663-9.
9.      Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, et al. Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: a phase III trial. Lung Cancer. 2006. 52:155-63.
10.   Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with  cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage NSCLC. J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.
 
11.   Paz-Ares L. Luft A, Vincente D, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;379:2040-2051.
12.   Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355:2542-2550.
13.   Langer CJ, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non- squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE- 021 study. Lancet Oncol. 2016;17:1497-1508.
14.   Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small- cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378:2078-2092.
15.   Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016 Oct 8.
16.   Spigel D, de Marinis F, Giaccone G et al. IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC Ann Oncol 2019; 30(Suppl 5): v851–v934
17.   Zhou C, Wu Y.L, Chen G. et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011; 12: 735-742
18.   Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin based chemotherapy for EGFR mutation positive lung adenocarcinoma (LUX Lung 3 and LUX Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015;16:141-151.
19.   Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-957
20.   Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR- mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378:113- 125.
21.   Saito H, Fukuhara T, Furuya N, et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026): interim analysis of an open- label, randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20:625-635.
22.   Shaw AT, Kim TM, Crinò L, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non- small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open- label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:874-86

23.   Ou SI, Ahn JS, De Petris L, et al. Alectinib in crizotinib refractory ALK rearranged non small cell lung cancer: a phase II global study. J Clin Oncol 2016;34:661-668. 

 4. Phác đồ điều trị bước 2 giai đoạn 4 hoặc tái phát

4.1. Phác đồ sau thất bại hóa trị bước 1

Cần xét nghiệm EGFR, ALK nếu bệnh nhân chưa được xét nghiệm. Nếu bệnh nhân có EGFR (-) và ALK (-)

Atezolizumab 1200mg/m² IV mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc 24 tháng.^[1]

Pembrolizumab 200 mg IV mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển (PD-L1≥1%) ^[2];

hoặc pembrolizumab 400 mg IV mỗi 6 tuần hoặc

Docetaxel 75 mg/m² IV vào ngày 1 mỗi 21 ngày (4-6 chu kỳ) ^[3]

Pemetrexed 500 mg/m² IV  vào ngày 1 (nonsquamous) mỗi 21 ngày (4-6 chu     kỳ) ^[4] hoặc

Afatinib 20- 40 mg uống/ ngày (squamous) ^[5]

4.2. Phác đồ sau khi không đáp ứng bước đầu với erlotinib hoặc gefitinib hoặc afatinib

Điều trị theo phác đồ 3.1 hoặc 3.2

Atezolizumab 1200 mg     IV,     bevacizumab 15mg/kg,      paclitaxel 175mg/m²     IV, carboplatin AUC 6 IV^[6]

4.3. Phác đồ dành cho kháng với erlotinib hoặc gefitinib hoặc afatinib mắc phải Có đột biến T790M:

Osimertinib 80mg/ ngày, uống cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được.

Không có đột biến T790M,

Điều trị theo phác đồ 3.1

Atezolizumab 1200 mg     IV,     bevacizumab 15mg/kg,      paclitaxel 175mg/m²     IV, carboplatin AUC 6 IV^[6]

4.4. Phác đồ dành cho kháng osimertinib

Điều trị theo phác đồ 3.1.1 hoặc 3.1.3

Atezolizumab 1200 mg     IV,     bevacizumab 15mg/kg,      paclitaxel 175mg/m²     IV, carboplatin AUC 6 IV^[6]

4.5. Phác đồ dành cho kháng ceritinib Điều trị theo phác đồ 3.1

4.6. Phác đồ dành cho thất bại bước 1- ICI kết hợp với hóa trị

Docetaxel 75 mg/m² IV vào ngày 1 mỗi 21 ngày (4-6 chu kỳ) ^[3]

Pemetrexed 500 mg/m² IV  vào ngày 1 (nonsquamous) mỗi 21 ngày (4-6 chu     kỳ) ^[4] hoặc

Afatinib 20- 40 mg uống/ ngày (squamous) ^[5]

 Tài liệu tham khảo

1.      Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, Park K, Ciardiello F, von Pawel J, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicenter randomised controlled trial. Lancet. 2017;389(10066):255–65. doi: 10.1016/S0140- 6736(16)32517-X.

2.      Herbst RS, Baas P, Kim DW, Felip E, Pérez-Gracia JL, Han JY, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016;387:1540–50. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01281-7.

3.      Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine

or ifosfamide in patients with advanced non-small cell lung cancer previously treated with platinum- containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 2000;18:2354-2362.

4.      Hanna NH, Sheperd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III study of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004;22:1589- 1597.

5.      Soria JC, Felip E, Cobo M, Lu S, Syrigos K, Lee KH, et al. Afatinib vs erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomized controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(8):897–907. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00006-6.

6.      Reck M, Mok TSK, Nishio M et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open- label phase 3 trial. Lancet Respir Med 2019; 7: 387–401

 5.2. Bệnh nhân khó thở cấp chưa xác định được mô bệnh học khối bướu

Bệnh nhân đang khó thở cấp, không thể soi phế quản hoặc phẫu thuật sinh thiết hoặc đang chờ kết quả giải phẫu bệnh nhưng thời gian chờ lâu khiến bệnh nhân sẽ nguy hiểm trước khi có kết quả.

Có thể hóa trị ngay với phác đồ hóa trị theo mục 3.1 hoặc 3.2 với chẩn đoán dựa trên kết hợp nhiều yếu tố: lâm sàng, hình ảnh CT hoặc PET CT, tế bào học dịch màng phổi có tế bào ác tính, FNA các dấu ấn sinh học.

Có thể quyết định điều trị EGFR TKI hoặc ALK TKI nếu xét nghiệm trong huyết tương, dịch màng phổi cho kết quả EGFR (+) hoặc ALK (+).

5.3. Bệnh nhân không thể sinh thiết bướu

Một số trường hợp bướu ở vị trí không thể sinh thiết, việc chẩn đoán sẽ dựa trên nhiều yếu tố: lâm sàng, hình ảnh CT hoặc PET CT, các dấu ấn sinh học.

Có thể quyết định hóa trị theo 3.1 hoặc 3.2 nếu rất nghi ung thư phổi.

Có thể quyết định điều trị EGFR TKI hoặc ALK TKI nếu xét nghiệm trong huyết tương, dịch màng phổi cho kết quả EGFR (+) hoặc ALK (+)

5.4. Bệnh nhân có nguy cơ cao nếu hóa trị kết hợp/ có tất cả các dấu sinh học âm tính hoặc không rõ

Vinorelbine uống 50mg cách ngày (mỗi tuần 3 lần) trong 12 tuần

Carboplatin 300mg/m² IV mỗi 3 tuần 4-6 đợt

Paclitaxel 175mg/m² IV mỗi 3 tuần 4-6 đợt

Docetaxel 70mg m² IV mỗi 3 tuần 4-6 đợt

Pemetrexed 500 mg/m² IV vào ngày 1 mỗi 21 ngày x 4 chu kỳ

Pembrolizumab 100-200mg IV mỗi 3 tuần cho đến khi không còn ích lợi lâm sàng hoặc 2 năm.

5.5 Di căn não