UNG THƯ PHỔI, ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC NHẮM TRÚNG ĐÍCH EGFR TKIs

Báo Thuốc và Sức Khỏe là một tạp chí bán nguyệt san (mỗi hai tuần) có từ hơn hai mươi năm nay. Các bài viết phổ cập về kiến thức y khoa của cả hai lãnh vực tây y và đông y đều dễ hiểu. Tổng biên tập là TS Nguyễn Duy Cương, cụ đã từng học dược khoa ở Pháp và cũng là người sáng lập ra tờ báo này. Năm nay cụ đã hơn 90 tuổi nhưng vẫn còn rất minh mẫn. BS Lương Phán nay không thấy viết báo nữa vì có lẽ cụ cũng trên 90 tuổi. BS Lương Phán là một trong những bậc tiền bối mà tôi rất ngưỡng mộ qua những bài viết phổ cập y khoa rất sâu nhưng bằng giọng văn rất đơn giản và rất thực tế.
Ba năm qua, tôi hân hạnh được báo Thuốc và Sức Khỏe chọn đăng một số bài với bút danh BS Nguyên Duy.
Xin giới thiệu bài viết gần đây trên báo. Tháng 1/2016

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI BẰNG THUỐC NHẮM TRÚNG ĐÍCH

BS Nguyên Duy

Trong khoảng 5 năm gần đây, các bác sĩ chuyên khoa ung thư đã chứng kiến một thành tựu rất đáng ngạc nhiên trong điều trị nội khoa (điều trị bằng thuốc) cho ung thư phổi giai đoạn cuối. Các khối u lớn ở phổi và các khối di căn từ phổi đến các cơ quan khác như gan, hạch...hầu hết đều nhỏ lại, có khi mất hẳn sau 1- 2 tháng điều trị chỉ bằng uống mỗi ngày 1 viên thuốc nhỏ cỡ vài trăm miligam! Phương pháp điều trị này được gọi là điều trị nhắm trúng đích. 

Điều trị nhắm trúng đích là gì?

Điều trị nhắm trúng đích được dịch ra từ tiếng Anh: targeted therapy hay từ ngữ chi tiết và khoa học hơn là molecularly targeted therapy (điều trị nhắm vào mục tiêu phân tử).

Mục tiêu phân tử chính là EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), một loại thụ thể nằm ở màng tế bào ung thư phổi. Khi thụ thể EGFR hoạt động sẽ khiến tế bào ung thư tạo ra các chất kích thích các tế bào ung thư khác phát triển. Các thuốc nhắm trúng đích chỉ tác động lên thụ thể EGFR, ngăn cản chúng hoạt động, y khoa gọi là ức chế. Khi EGFR bị ngăn cản hoạt động các tế bào ung thư không thể hoạt động mạnh mẽ nữa và khối u sẽ dần dần nhỏ lại và mất hẳn. 

Thụ thể EGFR (Hình 1) 

Năm 1986, giải Nobel y học được trao cho hai nhà khoa học Mỹ Stanley Cohen và Rita Levi-Montalcini do hai ông cùng hợp tác và phát hiện EGFR và yếu tố kích thích nó có tên là EGF (Epidermal Growth Factor). 

Phát hiện này vô cùng quan trọng, mở đầu cho việc chế tạo ra những thuốc chống ung thư dựa trên sự khác biệt ở mức độ phân tử của tế bào ung thư so với tế bào bình thường.

Khi thụ thể EGFR ở màng tế bào ung thư bị kích thích bởi yếu tố EGF, thụ thể này sẽ trở nên hoạt động và kích thích các gen trong nhân tế bào tổng hợp ra những protein thúc đẩy các tế bào ung thư khác phát triển. Các protein này tạo nên những biến đổi sau:

- Kích thích các tế bào ung thư khác sinh sản nhanh hơn (tăng sinh) làm cho khối bướu tăng kích thước.

- Làm cho các tế bào ung thư có thể xâm lấn đến các cơ quan xung quanh và di căn xa đến những cơ quan khác.

- Làm cho tế bào ung thư không bao giờ có tình trạng apotosis như các tế bào bình thường. Tức là tế bào ung thư có thể sống mãi mà không chết đi vì già cỗi như các tế bào bình thường.

- Làm tăng sinh các mạch máu quanh khối u, nhờ đó tế bào ung thư dễ dàng theo các mạch máu di căn xa.

Các thuốc nhắm vào thụ thể EGFR

Thụ thể EGFR có bản chất là một đại phân tử protein gồm 2 phần: phần ngoài màng và phần trong màng.

Các thuốc ức chế hoạt động của thụ thể EGFR cũng theo đó mà chia làm 2 nhóm: nhóm ức chế EGFR ngoài màng và nhóm ức chế EGFR trong màng.

Các thuốc ức chế ngoài màng của thụ thể EGFR: cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix) đều là những kháng thể đơn dòng được bào chế từ kháng thể của người hoặc động vật.

Các thuốc ức chế trong màng của thụ thể EGFR: erlotinib (Tarceva), gefitinib (Iressa), afatinib (Gilotrib).

Như vậy thụ thể EGFR là thủ phạm của sự phát triển nhanh chóng và không ngừng nghỉ của tế bào ung thư. Thụ thể này chỉ có ở tế bào ung thư mà không có tế bào bình thường cho nên dùng thuốc chống lại thụ thể EGFR về mặt lý thuyết sẽ chỉ tập trung “gây hại” cho tế bào ung thư mà không “gây hại” cho tế bào bình thường. Đó là ưu điểm nổi trội của các thuốc nhắm trúng đích thúc đẩy các nhà khoa học và các thầy thuốc mau chóng đưa các thuốc này vào các thử nghiệm lâm sàng để chứng minh ích lợi của các thuốc này trên bệnh nhân.

Các thuốc nhắm trúng đích đã được chứng minh hiệu quả điều trị trên bệnh nhân ung thư phổi   

Cho đến đầu những năm 2000, hóa trị vẫn là phương pháp điều trị nội khoa duy nhất cho ung thư phổi giai đoạn cuối (giai đoạn IIIB và IV). Năm 2008 nghiên cứu mang tên IPASS đã được công bố, đây là nghiên cứu đầu tiên chứng minh rằng điều trị bằng thuốc nhắm trúng đích có hiệu quả hơn hẳn hóa trị và kể từ đó quan điểm điều trị ung thư phổi giai đoạn cuối đã thay đổi rất nhiều. 

Nghiên cứu IPASS thu nhận 1217 bệnh nhân ung thư phổi chia làm 2 nhánh: một nhánh điều trị bằng thuốc Iressa, nhánh kia hóa trị. Kết quả cho thấy cứ 10 bệnh nhân điều trị bằng Iressa thì có 7 bệnh nhân bướu nhỏ lại trong khi đó cứ 10 bệnh nhân hóa trị thì chỉ có gần 5 bệnh nhân bướu nhỏ lại. Nghiên cứu này còn cho biết điều trị bằng Iressa sẽ làm cho bệnh nhân có khoảng thời gian sống trong tình trạng lui bệnh nhiều hơn hóa trị đến 3 tháng. 

Sau thành công của Iressa với nghiên cứu IPASS, các thuốc nhắm trúng đích khác như Gilotrib, Tarceva cũng đạt thành công tương tự. Do vậy, để điều trị ung thư phổi bằng thuốc nhắm trúng đích, chúng ta chỉ được lựa chọn một trong ba thuốc này. Xin nhắc lại là cả ba thuốc này đều thuộc nhóm ức chế EGFR trong màng tế bào hay còn gọi là EGFR TKI. 

Các thuốc Erbitux, Vectibix (ức chế EGFR ngoài màng tế bào) đều không có hiệu quả trong điều trị ung thư phổi. 

Từ sau thành công qua các nghiên cứu lớn của các thuốc nhắm trúng đích EGFR TKI, báo chí trong và ngoài nước đều nhắc đến các thuốc này khiến bệnh nhân đọc thấy và họ rất hy vọng, nhiều người “nài nỉ” để được điều trị nhưng đâu phải bệnh nhân nào cũng có thể điều trị bằng thuốc này. 

Những bệnh nhân nào được y khoa khuyến cáo dùng các thuốc nhắm trúng đích EGFR TKI ?

Bệnh nhân phải đạt đủ cả 3 điều sau:

Thứ nhất: Bệnh nhân thuộc giai đoạn lan rộng (giai đoạn IIIB) hoặc di căn xa (giai đoạn IV). Nói cách khác là bệnh ở giai đoạn sớm, không nên dùng thuốc này, phẫu thuật vẫn là tốt nhất.

Thứ hai: Khối bướu phải có mô học loại carcinoma tế bào tuyến.

Thứ ba: Xét nghiệm khối bướu cho thấy có tình trạng đột biến EGFR

Như đã biết, khi thụ thể EGFR hoạt động thì tế bào ung thư phổi sẽ phát triển. 

Vậy thì khi nào thụ thể EGFR hoạt động?  

- Khi có yếu tố EGF tác động lên nó. 

- Người ta còn nhận thấy EGFR bị đột biến thì hoạt động của nó tăng lên rất nhiều. Như vậy phải chăng, thuốc nhắm trúng đích EGFR TKI sẽ có hiệu quả các trường hợp ung thư phổi có đột biến EGFR? Giả thuyết này đã được chứng minh trong nghiên cứu IPASS. Nghiên cứu này chia số bệnh nhân làm hai nhóm để khảo sát:

Nhóm thứ nhất gồm những bệnh nhân có đột biến EGFR, nhóm này cho thấy kết quả của những bệnh nhân được điều trị bằng Iressa (thuốc nhắm trúng đích EGFR TKI) tốt hơn nhiều so với hóa trị.

Nhóm thứ hai gồm những bệnh nhân không có đột biến EGFR, nhóm này cho thấy điều ngược lại: điều trị bằng Iressa cho kết quả kém hơn hóa trị. Do vậy, đột biến EGFR là một tiêu chuẩn rất quan trọng góp phần cho sự thành công của điều trị.

Các nghiên cứu khác cũng cho thấy ở bệnh nhân có mô học là carcinoma tế bào nhỏ hoặc carcinoma tế bào gai rất hiếm khi nào có đột biến EGFR, trong khi carcinoma tuyến có tỉ lệ đột biến EGFR cao. 

Xét nghiệm đột biến EGFR (Hình 2)

Khối bướu ở phổi hoặc các khối di căn sẽ được sinh thiết rồi gởi vào phòng xét nghiệm giải phẫu bệnh. Tại đây, người ta sẽ cắt bệnh phẩm thành những lát nhỏ, đem nhuộm màu rồi trải lên một tấm kính nhỏ (gọi là lam). Bác sĩ giải phẫu bệnh sẽ xem lam này bằng kính hiển vi để xác định loại mô học của khối bướu rồi gởi kết quả cho bác sĩ điều trị. Nếu khối bướu có mô học là loại carcinoma tuyến sẽ được bác sĩ đề nghị xét nghiệm thêm đột biến EGFR. Xét nghiệm đột biến EGFR được thực hiện bằng máy phân tích, mất trên hai tuần. Có nhiều loại đột biến, chỉ có đột biến trên exon 19 và exon 21 là có đáp ứng với điều trị.

Các thuốc nhắm trúng đích EGFR TKI có chữa khỏi bệnh ung thư phổi ?

Được chỉ định cho ung thư phổi ở giai đoạn cuối nên nhóm thuốc này không giúp chữa khỏi bệnh vĩnh viễn được. Tuy nhiên nhóm thuốc này có rất nhiều ưu điểm mà các bác sĩ chuyên khoa ung thư chúng tôi đánh giá rất cao như sau:

- Kéo dài cuộc sống cho người bệnh thêm khoảng 3-4 tháng so với cách điều trị cũ là hóa trị. 

- Tác dụng phụ không đáng kể (thường là nổi mụn) giúp cho người bệnh trở về cuộc sống gần như bình thường trong lúc đang điều trị

- Cách thức điều trị đơn giản: chỉ cần uống 1 viên thuốc mỗi ngày.

- Tỉ lệ đáp ứng khá cao 70-80%.

- Ngay cả những bệnh nhân quá yếu cũng có thể điều trị mà không sợ tác dụng phụ làm cho bệnh nhân nguy hiểm.

Cũng cần phải biết nhược điểm của nhóm thuốc này như:

- Chi phí điều trị khá cao: 1,5-1,6 triệu cho một ngày điều trị. Nếu có đáp ứng với điều trị (bướu nhỏ đi sau dùng thuốc), y khoa khuyến cáo không được ngừng nếu bệnh vẫn còn đáp ứng. Do vậy, thời gian điều trị sẽ kéo dài.

- Vì phải chứng minh là có đột biến EGFR mới được điều trị nên chỉ có một số ít (khoảng 20% bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn cuối) có chỉ định điều trị.

Hình 1. Hoạt động của thụ thể EGFR và các thuốc nhắm trúng đích

Hình 2. Quy trình hát hiện đột biến gen trong phòng thí nghiệm