Một bệnh nhân ung thư không tế bào nhỏ gđ tiến xa, di căn xa có đb EGFR (+) sẽ có một tỉ lệ đáp ứng với điều trị bằng EGFR TKIs như Tarceva, Iressa khá cao 70-80%. Đó là điều khác biệt đầu tiên rất rõ ràng so với hóa trị.. Điều khác biệt thứ hai là các TKIs rất "êm", không hề có tác dụng phụ như rụng tóc hay suy tủy. Tuy nhiên, cũng giống như hóa trị, sau một thời gian đáp ứng, bắt đầu "lờn thuốc", bướu phát triển ... và người bệnh tử vong.
Chuyện gì đã xảy ra ?
Đã có hiện tượng kháng thuốc thứ phát (EGFR TKIs acquired resistance).
Sinh thiết lại khối bướu sau khi kháng thuốc người ta thấy như sau
Có 3 nguyên nhân chính:
- Đột biến gien T790M 60%
- Họat hóa các thụ thể khác, không qua thụ thể EGFR như HER2,
MET, KRAS. 20%
- Chuyển dạng mô học thành carcinôm tế bào nhỏ. 5%
Vẫn còn một phần nhỏ chưa biết cơ chế kháng thuốc.
Tương ứng với 3 nguyên nhân trên sẽ có 3 hướng xử trí
- Đột biến T790M:
. Dùng TKI thế hệ 3: AZD-9291, CO-1686
. Phối hợp cetuximab và afatinib
- Hoạt hóa HER2, MET: dùng các thuốc ức chế thụ thể này
- Chuyển dạng mô học thành carcinôm tế bào nhỏ: hóa trị phác đồ EP
Các hướng xử trí này đang được nghiên cứu, chưa có khuyến cáo điều trị chính thức.
Tương ứng với 3 nguyên nhân trên sẽ có 3 hướng xử trí
- Đột biến T790M:
. Dùng TKI thế hệ 3: AZD-9291, CO-1686
. Phối hợp cetuximab và afatinib
- Hoạt hóa HER2, MET: dùng các thuốc ức chế thụ thể này
- Chuyển dạng mô học thành carcinôm tế bào nhỏ: hóa trị phác đồ EP
Các hướng xử trí này đang được nghiên cứu, chưa có khuyến cáo điều trị chính thức.
Đột biến gien T790M là gì ?
Đột biến của gien tạo nên T790M sẽ làm cho các EGFR TKIs không bám dính vào phần tyrosine kinase trong màng tế bào của thụ thể EGFR và vì vậy EGFR TKIs không thể ức chế luồng tín hiệu từ EGFR.
Khắc phục kháng T790M ra sao?
(1) Dùng các thuốc EGFR TKIs thế hệ thứ 3
Đã có 2 nghiên cứu được trình bày tại ASCO 2014 kết quả rất khả
quan, 2 thuốc mới AZD9291 và CO1686
(2) Phối hợp afatinib (một EGFR-TKI thế hệ 2) và cetuximab (kháng thể kháng EGFR).
Nghiên cứu đang được tiến hành đa trung tâm tại Mỹ và Hà Lan, kết quả bước đầu RR là 29%
Tuy nhiên cũng có những lý luận và quan sát các hiện tượng lâm sàng khác như sau.
(1) Tại Memorial Sloan Keterring Cancer Center ,
các bác sĩ nhận thấy ở có 25% bệnh nhân bị bùng phát rất nhanh sau khi ngừng dùng TKI vì thấy đã đáp ứng. Hiện tương này gọi là disease flare.
(2) Dựa trên lý luận như sau:
Ban đầu bướu đáp ứng với TKI vì chúng gồm những tế bào nhạy thuốc (xanh).
Sau một thời gian thì bướu tiến triển vì đã có sự xuất hiện của các
tế bào kháng thuốc (đỏ).
Tuy nhiên có thể vẫn còn một số tế bào nhạy thuốc trong khối bướu và như vậy phải chăng không nên vội bỏ TKI khi thấy bệnh tiến triển ? Để chứng minh cho lý luận này thì ta phải thiết kế một nghiên cứu gồm 2 nhánh, một nhánh chỉ hóa trị, nhánh thứ 2 hóa trị nhưng vẫn giữ lại TKI.
Đã có 2 nghiên cứu để chứng minh cho lý luận này
Nghiên cứu thứ nhất IMPRESS
IMPRESS đã được báo cáo kết quả tại ESMO2014, bước đầu ..không khả quan!
Xem clip tại (https://www.youtube.com/watch?v=a-PrNFK9RD4) tác giả Mok thừa nhận "... IMPRESS BUT NOT SO IMPRESIVE "
Nghiên cứu thứ 2 đang được thực hiện.
Results of an early-phase study have shown the combination of afatinib
(Gilotrif) and cetuximab (Erbitux) has utility in EGFR-mutant lung
cancer patients who have developed resistance to gefitinib (Iressa) and
erlotinib (Tarceva), with the afatinib–cetuximab regimen eliciting a 29%
response in patients receiving the combination.
“Treatment with erlotinib and gefitinib leads to dramatic tumor regression and has improved survival for patients with EGFR-mutant lung adenocarcinoma,” noted Yelena Y. Janjigian, MD, assistant attending physician at Memorial Sloan Kettering Cancer Center and assistant professor of medicine at Weill Cornell Medical College, in a statement. “Unfortunately, these cancers invariably acquire resistance to these drugs, and the patient’s disease progresses. There are currently no effective therapies for patients in this situation.”
The phase Ib trial enrolled patients across six centers in the Netherlands and the United States. All participants had received prior erlotinib or gefitinib for a median of 1 year (range, 1 month–7 years) before study entry. Of the 201 enrolled patients, 126 were treated with the maximum tolerated dose of oral afatinib (40 mg daily) plus intravenous cetuximab (500 mg/m2 every 2 weeks).
Thirty-seven patients (29%) treated with the maximum tolerated dose had a confirmed objective response (OR) with an overall median duration of confirmed OR of 5.7months (range, 1.8–24.4). Of those patients, 22 had their tumors shrink by 50% or more.
- See more at:
http://www.onclive.com/web-exclusives/Promising-Findings-for-AfatinibCetuximab-Combo-in-Previously-Treated-EGFR-Mutant-Lung-Cancer#sthash.GLfRSDYf.dpuf
Nghiên cứu đang được tiến hành đa trung tâm tại Mỹ và Hà Lan, kết quả bước đầu RR là 29%
XXX
Trên đây phương pháp đi sâu vào bản chất phân tử của hiện tượng kháng thuốc thứ phát để tìm cách khắc phục. Tuy nhiên cũng có những lý luận và quan sát các hiện tượng lâm sàng khác như sau.
(1) Tại Memorial Sloan Keterring Cancer Center ,
cancergrace.org
(2) Dựa trên lý luận như sau: Ban đầu bướu đáp ứng với TKI vì chúng gồm những tế bào nhạy thuốc (xanh).
Sau một thời gian thì bướu tiến triển vì đã có sự xuất hiện của các
tế bào kháng thuốc (đỏ).
Tuy nhiên có thể vẫn còn một số tế bào nhạy thuốc trong khối bướu và như vậy phải chăng không nên vội bỏ TKI khi thấy bệnh tiến triển ? Để chứng minh cho lý luận này thì ta phải thiết kế một nghiên cứu gồm 2 nhánh, một nhánh chỉ hóa trị, nhánh thứ 2 hóa trị nhưng vẫn giữ lại TKI.
Đã có 2 nghiên cứu để chứng minh cho lý luận này
Nghiên cứu thứ nhất IMPRESS
IMPRESS đã được báo cáo kết quả tại ESMO2014, bước đầu ..không khả quan!
Nghiên cứu thứ 2 đang được thực hiện.
xxx
Trong khi chờ đợi kết quả các nghiên cứu, trong thực hành lâm sàng phải theo các hướng dẫn NCCN, ESMO tức
1. chưa thể bỏ EGFR ngay khi bệnh tiến triển
2. có thể bổ xung hóa trị hoặc các biện pháp điều trị khác tùy tình huống.
Promising Findings for Afatinib–Cetuximab Combo in Previously Treated EGFR-Mutant Lung Cancer
Published Online: Tuesday, July 29, 2014
Yelena Y. Janjigian, MD
“Treatment with erlotinib and gefitinib leads to dramatic tumor regression and has improved survival for patients with EGFR-mutant lung adenocarcinoma,” noted Yelena Y. Janjigian, MD, assistant attending physician at Memorial Sloan Kettering Cancer Center and assistant professor of medicine at Weill Cornell Medical College, in a statement. “Unfortunately, these cancers invariably acquire resistance to these drugs, and the patient’s disease progresses. There are currently no effective therapies for patients in this situation.”
The phase Ib trial enrolled patients across six centers in the Netherlands and the United States. All participants had received prior erlotinib or gefitinib for a median of 1 year (range, 1 month–7 years) before study entry. Of the 201 enrolled patients, 126 were treated with the maximum tolerated dose of oral afatinib (40 mg daily) plus intravenous cetuximab (500 mg/m2 every 2 weeks).
Thirty-seven patients (29%) treated with the maximum tolerated dose had a confirmed objective response (OR) with an overall median duration of confirmed OR of 5.7months (range, 1.8–24.4). Of those patients, 22 had their tumors shrink by 50% or more.
No comments:
Post a Comment