Hướng đi nào cho điều trị miễn dịch chống ung thư?

Điều trị ung thư phổi bằng phương pháp miễn dịch hay nói cho rõ hơn là các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch(immunocheckpoint inhibitor) là một chủ đề gây xôn xao trong chuyên khoa ung thư trong vài năm vừa qua. Chúng ta xem lại những thành công của phương pháp này.
"Tìm một con đường, tìm một lối đi ..." cho điều trị miễn dịch.

1. Điều trị bước 2 :

Sau khi thất bại với hóa trị bước 1, hóa trị bước 2 với phác đồ hoá trị khác cho kết quả khá thấp: tỉ lệ đáp ứng chỉ có 8-9%. Các thuốc điều trị miễn dịch có thể thay đổi tình hình "gay go" khi thất bại bước đầu hay không?
- Có, không chỉ 1 thuốc mà có đến 3 thuốc:
   nivolumab (Opdivo) của Bristol Meyer Squibb
   pembrolizumab (Keytruda) của MSD
   atezolizumab (Tecentriq) của Genetech - Roche

2. Điều trị bước 1:

Sau thành công ở điều trị bước 2, các thuốc điều trị miễn dịch được thử sức ở bước 1. Pembrolizumab (Keytruda) đã gây chấn động ở ESMO 2016 với nghiên cứu Keynote 024 bằng thành tích cải thiện OS đến 16 tháng so với hoá trị! Xem http://nguyentuankhoi.blogspot.com/2017/11/keytruda-pembrolizumab-tiep-tuc-uoc-cap.html#more
http://nguyentuankhoi.blogspot.com/2016/11/pembrolizumab-keytruda-gay-chan-ong-tai.html
Tuy nhiên, nếu xem kỹ nghiên cứu KEYNOTE 024, chúng ta thấy ngay trong nghiên cứu này cũng phát sinh nhiều vấn đề đối với pembrolizumab. Vấn đề gì?

3. Những vấn đề cần xem lại đối với pembrolizumab hay đối với các thuốc điều trị miễn dịch:

Trong nghiên cứu KEYNOTE 024, tỉ lệ đáp ứng của pembrolizumab không cao, 45%. Tỉ lệ này có thể cao hơn hoá trị nhưng còn kém xa so với EGFR TKI hay ALK inhibitor (Mặc dù trong nghiên cứu KEYNOTE 024 bệnh nhân đã được chọn lựa kỹ: chỉ những bệnh nhân có PD-L1 >50%).

Như vậy PD-L1 không phải là một marker đáng tin cậy đối với điều trị miễn dịch nếu so với đột biến EGFR hay ALK rearangerment hay ROS-1 thì cũng còn kém xa!
Hơn nữa các thuốc điều trị miễn dịch không trực tiếp tấn công tế bào ung thư mà dựa trên sức mạnh của bạch cầu lim phô T. Xem http://nguyentuankhoi.blogspot.com/2016/05/lai-ban-them-ve-co-che-cua-cac-thuoc-uc.html
Nếu khối bướu không có tế bào lim phô T thì điều trị miễn dịch trở nên vô ích.
Hệ miễn dịch của cơ thể có thể nhận ra tb ung thư là vật lạ để tấn công hay không? 
Đó là những chỗ yếu của điều trị miễn dịch mà y học cần phải khắc phục.

4. Tương lai của điều trị miễn dịch?

(1) Tìm biomarker khác PD-L1

     TIL (Tumor Infiltrating Immunotherapy): Định mức độ tế bào T trong khối bướu để dự đoán kết quả điều trị miễn dịch

(2) TMB (Tumor mutational burden)

 Đo lượng tổng số đột biến trong khối bướu. Bướu càng nhiều đột biến thì càng lạ với cơ thể. Càng lạ với cơ thể thì càng thu hút bạch cầu đến tấn công

   CheckMate-227 là nghiên cứu chứng minh TMB là một marker tiên đoán kết quả điều trị miễn dịch có giá trị

(3) Kết hợp với các phương pháp điều trị khác

Cơ sở để kết hợp là:

  - Phương pháp điều trị khác như hoá trị, xạ trị làm hoại tử bướu. Bướu hoại tử sẽ phóng thích kháng nguyên lạ. Kháng nguyên lạ thu hút bạch cầu T đến khối bướu. Càng nhiều bạch cầu T thì điều trị miễn dịch càng dễ thành công.

-  Hơn nữa, những tế bào bướu không có PD-L1 thì sẽ không nhạy với điều trị ức chế PD-L1 hay PD-1. Việc kết hợp với hoá trị hay xạ trị giúp tiêu diệt những tế bào không có PD-L1.

Nghiên cứu KEYNOTE 021, KEYNOTE 189

Nghiên cứu PACIFIC Xem http://nguyentuankhoi.blogspot.com/2018/02/durvalumab-imfinzi-thuoc-ieu-tri-mien.html đã chứng minh điều này